A pesquisa sobre um tratamento para a doen\u00e7a de Alzheimer, o tipo de dem\u00eancia mais comum, passou muito tempo sem grandes novidades. Nas \u00faltimas duas d\u00e9cadas, nenhum novo rem\u00e9dio havia sido lan\u00e7ado. E n\u00e3o foi por falta de tentativas: mais de uma centena de candidatos a novos tratamentos foram avaliados, mas todos frustraram as expectativas de m\u00e9dicos, pacientes e familiares. O cen\u00e1rio mudou em 2021, com aprova\u00e7\u00e3o do medicamento aducanumabe (da farmac\u00eautica Biogen) pela Food and Drug Administration (FDA), a ag\u00eancia regulat\u00f3ria dos Estados Unidos. Vale dizer que a libera\u00e7\u00e3o deste f\u00e1rmaco gerou controv\u00e9rsias na comunidade cient\u00edfica, e os pedidos posteriores para uso dele em outros lugares (como Europa e Brasil) foram negados.<\/p>\n
No in\u00edcio de 2023, outra medica\u00e7\u00e3o contra esse tipo de dem\u00eancia recebeu sinal verde em terras americanas: o lecanemabe (dos laborat\u00f3rios Eisai e Biogen). Ainda n\u00e3o h\u00e1 previs\u00e3o de quando ele chegar\u00e1 ao Brasil. E mais uma op\u00e7\u00e3o pode estar a caminho: na Confer\u00eancia Internacional da Associa\u00e7\u00e3o de Alzheimer de 2023, realizada h\u00e1 pouco na Holanda, foram apresentados os resultados positivos dos estudos com o donanemabe (Eli Lilly), que foi capaz de frear a progress\u00e3o dos sintomas da doen\u00e7a.<\/p>\n
Por um lado, os avan\u00e7os recentes foram comemorados e renovaram as esperan\u00e7as, ao indicarem sa\u00eddas para ao menos atrasar a perda das mem\u00f3rias e do racioc\u00ednio. Por outro, especialistas ouvidos pela BBC News Brasil questionam quem realmente se beneficiar\u00e1 dos novos tratamentos quando eles estiverem de fato dispon\u00edveis. Conhe\u00e7a a seguir os detalhes das medica\u00e7\u00f5es e os argumentos levantados por m\u00e9dicos e pelas farmac\u00eauticas respons\u00e1veis pelas inova\u00e7\u00f5es.<\/p>\n
Boa not\u00edcia: avan\u00e7o ‘extraordin\u00e1rio’<\/strong><\/p>\n Em resumo, a doen\u00e7a de Alzheimer \u00e9 marcada por dois processos principais. Na primeira delas, ocorre o ac\u00famulo de uma prote\u00edna chamada beta-amiloide nos espa\u00e7os entre os neur\u00f4nios. Anos depois, essas c\u00e9lulas nervosas s\u00e3o afetadas por outra prote\u00edna, conhecida como TAU.<\/p>\n O resultado disso \u00e9 a morte dos neur\u00f4nios, o que leva ao aparecimento progressivo de sintomas como esquecimentos e dificuldades de racioc\u00ednio.<\/p>\n Mas e se fosse poss\u00edvel “varrer” a tal da beta-amiloide do c\u00e9rebro? Ser\u00e1 que isso seria capaz de interromper a evolu\u00e7\u00e3o desta doen\u00e7a? Foi justamente a partir dessa hip\u00f3tese que surgiram os primeiros testes com anticorpos monoclonais, uma fam\u00edlia farmacol\u00f3gica da qual fazem parte aducanumabe, lecanemabe e donanemabe, entre outros princ\u00edpios ativos.<\/p>\n Os tais anticorpos monoclonais s\u00e3o usados n\u00e3o apenas contra o Alzheimer, mas tamb\u00e9m j\u00e1 h\u00e1 mol\u00e9culas aprovadas desse tipo contra diversos tumores e at\u00e9 contra a covid-19. No universo da dem\u00eancia, por\u00e9m, os primeiros testes com esses f\u00e1rmacos acabaram frustrados. Algumas vers\u00f5es anteriores dos anticorpos monoclonais at\u00e9 conseguiam limpar a beta-amiloide do sistema nervoso, mas isso n\u00e3o se traduzia em melhoras cl\u00ednicas entre os volunt\u00e1rios. Ou seja: o c\u00e9rebro deles at\u00e9 apresentava menos quantidade dessa prote\u00edna t\u00f3xica, mas os impactos nas lembran\u00e7as e no pensamento continuavam a avan\u00e7ar de forma desenfreada. Mas a\u00ed os especialistas tiveram outra ideia. O Alzheimer \u00e9 uma doen\u00e7a progressiva e lenta \u2014 e h\u00e1 uma janela de anos ou at\u00e9 d\u00e9cadas entre o in\u00edcio do ac\u00famulo da beta-amiloide e o aparecimento dos primeiros sintomas. E se os rem\u00e9dios fossem usados justamente nessa fase, classificada como comprometimento cognitivo leve ou dem\u00eancia inicial? Esses estudos foram realizados nos \u00faltimos sete a cinco anos, per\u00edodo em que os pesquisadores aprenderam li\u00e7\u00f5es valiosas.<\/p>\n A primeira delas \u00e9 que a forma\u00e7\u00e3o dos novelos de beta-amiloide no c\u00e9rebro pode ser dividida em uma s\u00e9rie de etapas. Elas surgem como mon\u00f4meros, evoluem para olig\u00f4meros e, depois, formam fibrilas. Com o avan\u00e7o do conhecimento, os especialistas puderam entender em detalhes o que acontece em cada uma dessas fases. Nomes complicados \u00e0 parte, na pr\u00e1tica isso significa que anticorpos monoclonais diferentes podem agir numa fase ou outra desse processo, o que supostamente levaria a resultados melhores ou piores. “A d\u00favida era como interferir nessa cascata de eventos, de modo que ela pudesse ser interrompida antes que o quadro se tornasse irrevers\u00edvel”, contextualiza o neurologista F\u00e1bio Porto, diretor cient\u00edfico da Associa\u00e7\u00e3o Brasileira de Alzheimer – Regional S\u00e3o Paulo. O segundo aprendizado tem a ver com a necessidade de fazer o diagn\u00f3stico precoce da doen\u00e7a. Ora, se a ideia \u00e9 tratar indiv\u00edduos que sequer apresentaram sintomas (ou ainda est\u00e3o com inc\u00f4modos muito leves), como saber quem est\u00e1 com os agregados de beta-amiloide em forma\u00e7\u00e3o no c\u00e9rebro? A necessidade de identificar esses indiv\u00edduos levou a uma verdadeira revolu\u00e7\u00e3o dos exames para identificar o Alzheimer.<\/p>\n Embora ainda hoje, nos consult\u00f3rios m\u00e9dicos, o diagn\u00f3stico dependa da avalia\u00e7\u00e3o do profissional da sa\u00fade e da aplica\u00e7\u00e3o de um question\u00e1rio, j\u00e1 come\u00e7am a aparecer testes mais assertivos, que conseguem quantificar a prote\u00edna t\u00f3xica no sistema nervoso. Isso pode ser feito, por exemplo, por meio de exames de imagem (como o PET\/CT), de l\u00edquor (a coleta por pun\u00e7\u00e3o de uma amostra do l\u00edquido presente na medula espinhal e no c\u00e9rebro) e at\u00e9 do sangue. Embora essas ferramentas ainda estejam restritas ao ambiente de pesquisa e aos grandes centros especializados, a tend\u00eancia \u00e9 que elas se popularizem nos pr\u00f3ximos anos. Um exame que avalia o plasma sangu\u00edneo para auxiliar no diagn\u00f3stico de Alzheimer, por exemplo, j\u00e1 foi aprovado pela FDA nos Estados Unidos. “E com certeza eles estar\u00e3o dispon\u00edveis para a pesquisa e para a pr\u00e1tica cl\u00ednica em breve no Brasil”, antev\u00ea o m\u00e9dico Ricardo Nitrini, professor titular de neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de S\u00e3o Paulo (FMUSP).<\/p>\n “Mas a import\u00e2ncia do diagn\u00f3stico precoce n\u00e3o \u00e9, e nem deve ser, o de criar estigmas, mas, sim, permitir o avan\u00e7o nos m\u00e9todos que permitam a preven\u00e7\u00e3o. N\u00f3s podemos compar\u00e1-los aos exames para detec\u00e7\u00e3o precoce de c\u00e2ncer de mama ou pr\u00f3stata”, pondera o neurologista. “Os maiores avan\u00e7os da Medicina sempre dependem do diagn\u00f3stico muito precoce e da preven\u00e7\u00e3o. E estamos nos aproximando rapidamente deste est\u00e1gio para a doen\u00e7a de Alzheimer”, completa ele. E, n\u00e3o custa refor\u00e7ar, todas essas tecnologias s\u00f3 se tornaram reais a partir das necessidades que apareceram durante os testes com os anticorpos monoclonais e outras medica\u00e7\u00f5es \u2014 o que, por si s\u00f3, j\u00e1 representa uma excelente not\u00edcia.<\/p>\n “Sem d\u00favida, essas novas medica\u00e7\u00f5es representam um avan\u00e7o cient\u00edfico extraordin\u00e1rio”, concorda o neurologista Paulo Caramelli, professor titular do Departamento de Cl\u00ednica M\u00e9dica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).<\/p>\n “Elas contribuem para validar teorias sobre o Alzheimer e mostram que, de fato, a prote\u00edna beta-amiloide tem um papel importante na evolu\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a”, complementa ele.<\/p>\n Preocupa\u00e7\u00e3o 1: resultados ‘modestos’<\/strong><\/p>\n Como explicado mais acima, os estudos que avaliaram os anticorpos monoclonais nas fases iniciais do Alzheimer tinham como principal objetivo conferir se o tratamento se traduzia em melhoras cl\u00ednicas \u2014 ou seja, uma recupera\u00e7\u00e3o das fun\u00e7\u00f5es cognitivas ou ao menos uma redu\u00e7\u00e3o no ritmo de piora. Os testes com o lecanemabe<\/a>, por exemplo, envolveram 1795 participantes com quadros demenciais leves. Metade deles recebeu o rem\u00e9dio, enquanto a outra parcela tomou placebo, uma subst\u00e2ncia sem nenhum efeito terap\u00eautico. Todos passaram por exames e testes cognitivos para comparar os resultados. Ao final de 18 meses de experi\u00eancia, o grupo que usou esse anticorpo monoclonal tinha menos beta-amiloide e apresentava um “decl\u00ednio moderadamente menor nas medidas de cogni\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o” quando comparado a quem tomou placebo. Com o donanemabe<\/a>, o esquema foi parecido: 1736 volunt\u00e1rios divididos em duas turmas (rem\u00e9dio versus placebo) acompanhados por um ano e meio. Os resultados tamb\u00e9m mostram uma desacelera\u00e7\u00e3o de at\u00e9 60% do decl\u00ednio cognitivo em quem recebeu a terapia.<\/p>\n Mas como traduzir essas informa\u00e7\u00f5es para a pr\u00e1tica?<\/strong><\/p>\n “Essa redu\u00e7\u00e3o do decl\u00ednio significa que os pacientes que fizeram o tratamento pioraram menos que aqueles que tomaram placebo. Mas eles n\u00e3o deixaram de piorar”, responde Porto. “Foi poss\u00edvel atrasar a progress\u00e3o das fases da doen\u00e7a de Alzheimer em cerca de quatro a seis meses”, complementa o m\u00e9dico. Ou seja: o tratamento com os anticorpos monoclonais funcionou como uma esp\u00e9cie de freio, que segurou por um tempo extra a evolu\u00e7\u00e3o do Alzheimer para as etapas mais graves e incapacitantes. “Essas medica\u00e7\u00f5es definitivamente conseguem reduzir substancialmente os dep\u00f3sitos de amiloide. Isso \u00e9 inequ\u00edvoco e indiscut\u00edvel. Mas ainda temos um efeito cl\u00ednico modesto, que talvez seja dif\u00edcil de ser mensurado do ponto de vista individual”, analisa Caramelli, que tamb\u00e9m \u00e9 coordenador da Sociedade Internacional para o Avan\u00e7o das Pesquisas e dos Tratamentos contra o Alzheimer (Istaart). “Para as pessoas que eventualmente usarem esses medicamentos, isso \u00e9 algo que precisar\u00e1 ser muito bem explicado”, pontua o neurologista. A BBC News Brasil procurou as farmac\u00eauticas respons\u00e1veis pelos anticorpos monoclonais para que elas pudessem se posicionar sobre esses pontos.<\/p>\n Para Luiz Andr\u00e9 Magno, diretor m\u00e9dico s\u00eanior da Eli Lilly no Brasil, o donanemabe abre “a possibilidade de retardar o avan\u00e7o da doen\u00e7a e o decl\u00ednio cognitivo dos pacientes”. “Quando falamos em uma doen\u00e7a que n\u00e3o possui cura, buscar solu\u00e7\u00f5es para reduzir o impacto que ela pode causar na vida dos pacientes e seus familiares \u00e9 o mais importante e efetivo”, argumenta. “Isso significa mais tempo nos est\u00e1gios menos impactantes e mais funcionais da doen\u00e7a, assim como um atraso no in\u00edcio de um est\u00e1gio posterior de decl\u00ednio. Isso \u00e9 algo extremamente valioso para os pr\u00f3prios pacientes e aqueles que est\u00e3o ao seu redor”, diz ele.<\/p>\n Em nota, o laborat\u00f3rio Eisai lembrou que o lecanemabe atingiu os objetivos propostos nos estudos cl\u00ednicos. “E esses resultados d\u00e3o suporte adicional para o significado cl\u00ednico das melhoras observadas nos testes cognitivos. Al\u00e9m disso, com base nas informa\u00e7\u00f5es e orienta\u00e7\u00f5es sobre signific\u00e2ncia cl\u00ednica de especialistas em doen\u00e7a de Alzheimer e das ag\u00eancias regulat\u00f3rias, a Eisai acredita que um efeito de 25% ou mais \u00e9 clinicamente significativo”, defende o texto. J\u00e1 a Biogen, respons\u00e1vel pelo aducanumabe, que n\u00e3o foi aprovado para uso no Brasil pela Ag\u00eancia Nacional de Vigil\u00e2ncia Sanit\u00e1ria (Anvisa), declarou que possui “um compromisso de longo prazo com a comunidade de Alzheimer”.<\/p>\n “A busca ousada por tratamentos transformadores para essa doen\u00e7a sem cura, passa pela necessidade n\u00e3o atendida de pacientes, fam\u00edlias, cuidadores e pela necessidade de redu\u00e7\u00e3o da carga financeira sobre os sistemas de sa\u00fade. A companhia ressalta ainda que conta com um programa robusto de desenvolvimento cl\u00ednico com foco nessa \u00e1rea terap\u00eautica.” “Estamos comprometidos a dedicar nossos esfor\u00e7os para trazer solu\u00e7\u00f5es ao que hoje \u00e9 considerada uma crise de sa\u00fade p\u00fablica em escala global. Nossa ci\u00eancia serve \u00e0 humanidade, e buscaremos fazer sempre o que for melhor para o paciente”, conclui o texto.<\/p>\n Preocupa\u00e7\u00e3o 2: efeitos colaterais ‘potencialmente graves’<\/strong><\/p>\n Os testes cl\u00ednicos com os anticorpos monoclonais detectaram alguns eventos adversos importantes entre os pacientes que fizeram o tratamento. No lecanemabe, os pesquisadores relataram efeitos colaterais classificados como “s\u00e9rios”. S\u00e3o eles: rea\u00e7\u00f5es relacionadas \u00e0 infus\u00e3o (esses rem\u00e9dios s\u00e3o aplicados na veia, uma vez por quinzena ou por m\u00eas), incha\u00e7o e pequenas hemorragias no c\u00e9rebro (conhecidas pela sigla em ingl\u00eas ARIA-E), fibrila\u00e7\u00e3o atrial (um tipo de arritmia card\u00edaca), s\u00edncope e angina (dor no peito). J\u00e1 no donanemabe, os autores tamb\u00e9m destacam o maior risco de ARIA-E e rea\u00e7\u00f5es relacionadas \u00e0 infus\u00e3o do f\u00e1rmaco. Tr\u00eas volunt\u00e1rios faleceram durante o estudo ap\u00f3s complica\u00e7\u00f5es relacionadas ao incha\u00e7o e \u00e0s pequenas hemorragias no c\u00e9rebro. “As novas drogas apresentaram efeitos colaterais potencialmente graves”, constata Nitrini.<\/p>\n Caramelli destaca que alguns pacientes com determinado perfil gen\u00e9tico t\u00eam mais risco de desenvolver esses eventos adversos. “A gente sabe que esses efeitos colaterais s\u00e3o mais comuns em pessoas com Alzheimer que apresentam uma variante espec\u00edfica de um gene chamado APOE”, detalha ele. “Possivelmente, no uso cl\u00ednico, ser\u00e1 recomendado fazer um teste gen\u00e9tico antes de tomar a decis\u00e3o sobre fazer ou n\u00e3o o tratamento”, complementa o m\u00e9dico. Porto concorda e entende que a decis\u00e3o sobre o uso ou n\u00e3o desses rem\u00e9dios ser\u00e1 compartilhada entre todos os envolvidos. “Precisaremos sentar com a fam\u00edlia e o paciente para mostrar todas as evid\u00eancias, pois a barreira entre a efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a desses rem\u00e9dios \u00e9 t\u00eanue”, classifica ele. A Eisai respondeu \u00e0 reportagem dizendo que, nos EUA, onde o lecanemabe j\u00e1 est\u00e1 aprovado, a farmac\u00eautica “desenvolveu uma iniciativa educacional para avan\u00e7ar ainda mais a compreens\u00e3o da comunidade sobre o gerenciamento e o monitoramento de ARIA no mundo real”. Lembrando que, neste contexto, ARIA (ou anormalidades de imagem relacionadas \u00e0 amiloide) s\u00e3o os edemas e micro-hemorragias cerebrais que acometeram alguns volunt\u00e1rios dos testes cl\u00ednicos.<\/p>\n “A iniciativa conta com um portal online sobre a detec\u00e7\u00e3o de ARIA voltado a neurologistas, radiologistas e outros profissionais de sa\u00fade essenciais para o manejo de pacientes com doen\u00e7a de Alzheimer”, informa a Eisai. J\u00e1 Magno declarou que a “Eli Lilly est\u00e1 comprometida em entender melhor os eventos adversos para esta classe de terapias, incluindo fatores de risco do paciente e poss\u00edveis atenuantes para melhorar a seguran\u00e7a do paciente”. “Por isso, a Lilly tamb\u00e9m iniciou o estudo Trailblazer-Alz 6, que nos ajudar\u00e1 a entender de forma mais profunda a rela\u00e7\u00e3o dos eventos adversos”, complementa ele.<\/p>\n