{"id":10005,"date":"2024-07-18T05:00:34","date_gmt":"2024-07-18T09:00:34","guid":{"rendered":"https:\/\/blogdacondessa.com.br\/blog\/?p=10005"},"modified":"2024-07-17T18:07:55","modified_gmt":"2024-07-17T22:07:55","slug":"os-misteriosos-desertos-de-dna-que-cientistas-associam-a-doencas-como-cancer-e-crohn","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/blogdacondessa.com.br\/blog\/mundo\/os-misteriosos-desertos-de-dna-que-cientistas-associam-a-doencas-como-cancer-e-crohn\/","title":{"rendered":"Os misteriosos desertos de DNA que cientistas associam a doen\u00e7as como c\u00e2ncer e Crohn"},"content":{"rendered":"<p>Desde que o Projeto Genoma Humano foi considerado completo, em 2003, os cientistas tentam indicar novas regi\u00f5es, entre os tr\u00eas bilh\u00f5es de letras do nosso c\u00f3digo gen\u00e9tico, que possam desempenhar pap\u00e9is importantes em uma s\u00e9rie de doen\u00e7as. Com o aux\u00edlio de tecnologias que conseguem analisar amostras de genoma completo com mais rapidez e menores custos, surgiram in\u00fameros estudos de associa\u00e7\u00e3o gen\u00f4mica ampla (GWAS, na sigla em ingl\u00eas). Eles identificam variantes gen\u00e9ticas relacionadas a diferentes doen\u00e7as cr\u00f4nicas. Mas o que frustrou muitos geneticistas \u00e9 que esta acabou se revelando a parte f\u00e1cil do processo. Entender o porqu\u00ea dessa relev\u00e2ncia \u00e9 muito mais dif\u00edcil. Os GWASs identificaram, por exemplo, segmentos de DNA associados \u00e0 doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal em 215 locais cromoss\u00f4micos diferentes, mas os cientistas s\u00f3 conseguiram indicar os mecanismos exatos envolvidos em apenas quatro deles.<br \/>\nUma das maiores dificuldades \u00e9 que muitos desses trechos de DNA se encontram nos chamados desertos gen\u00e9ticos \u2014 trechos do genoma que, inicialmente, pareciam n\u00e3o conter nada de relevante, mas apenas &#8220;lixo&#8221; gen\u00e9tico que poderia ser desconsiderado. Afinal, menos de 2% do genoma humano \u00e9 destinado \u00e0 codifica\u00e7\u00e3o de genes produtores de prote\u00ednas e grande parte dos 98% restantes n\u00e3o apresenta nenhum significado ou prop\u00f3sito \u00f3bvio. &#8220;Voc\u00ea observa, &#8216;oh, aqui est\u00e1 uma associa\u00e7\u00e3o muito importante que aumenta o risco de muitas doen\u00e7as diferentes&#8217; \u2014 mas, quando voc\u00ea realmente examina aquele trecho de DNA, simplesmente n\u00e3o existe nada ali&#8221;, explica o m\u00e9dico e cientista James Lee, respons\u00e1vel por um grupo de pesquisa no Instituto Francis Crick, em Londres. Por muitos anos, os desertos gen\u00e9ticos foram uma das \u00e1reas mais desconcertantes da ci\u00eancia m\u00e9dica. Mas os cientistas est\u00e3o lentamente acumulando informa\u00e7\u00f5es sobre o seu prop\u00f3sito aparente e por que eles existem. Recentemente, Lee e seus colegas do Instituto Crick publicaram uma nova pesquisa sobre um deserto gen\u00e9tico espec\u00edfico, conhecido como chr21q22. Os geneticistas conhecem este deserto gen\u00e9tico h\u00e1 mais de uma d\u00e9cada, pois ele \u00e9 associado a pelo menos cinco doen\u00e7as inflamat\u00f3rias diferentes. Elas variam desde a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal at\u00e9 uma forma de artrite espinhal chamada espondilite anquilosante. Mas decifrar a sua fun\u00e7\u00e3o sempre se mostrou um objetivo inating\u00edvel. Os cientistas do Instituto Crick conseguiram demonstrar, pela primeira vez, que o chr21q22 cont\u00e9m um amplificador \u2014 um segmento de DNA que pode regular genes pr\u00f3ximos ou distantes, capaz de acionar a quantidade de prote\u00ednas produzidas.<br \/>\nLee se refere a este comportamento como um &#8220;dial de volume&#8221;.<br \/>\nPesquisando mais a fundo, eles descobriram que esse amplificador s\u00f3 \u00e9 ativo em certos gl\u00f3bulos brancos do sangue, denominados macr\u00f3fagos. Neles, o amplificador pode aumentar a atividade de um gene at\u00e9 ent\u00e3o pouco conhecido, chamado ETS2. Os macr\u00f3fagos desempenham papel fundamental na limpeza das c\u00e9lulas mortas e no combate a micro-organismos nocivos. Mas, quando o corpo produz macr\u00f3fagos em quantidades excessivas, eles podem causar estragos em doen\u00e7as inflamat\u00f3rias ou autoimunes, invadindo tecidos afetados e secretando subst\u00e2ncias nocivas que os atacam. O novo estudo demonstrou que, ao ser estimulado nos macr\u00f3fagos, o ETS2 amplia virtualmente todas as suas fun\u00e7\u00f5es inflamat\u00f3rias. Lee o descreve como &#8220;orquestrador central de inflama\u00e7\u00f5es&#8221;. &#8220;Sabemos h\u00e1 algum tempo que deveria haver algo no topo da pir\u00e2mide instruindo os macr\u00f3fagos a se comportarem desta forma&#8221;, explica ele. &#8220;Mas nunca soubemos o que seria. O mais interessante \u00e9 que, se conseguirmos encontrar uma maneira de atingi-lo, poderemos ter uma nova forma de tratar essas doen\u00e7as.&#8221;<br \/>\nVoltando no tempo, os colegas de Lee do Laborat\u00f3rio de Gen\u00f4mica Antiga do Instituto Crick conseguiram demonstrar que a muta\u00e7\u00e3o causadora de doen\u00e7as no chr21q22 entrou no genoma humano pela primeira vez em algum momento entre 500 mil e um milh\u00e3o de anos atr\u00e1s. Esta mudan\u00e7a espec\u00edfica do nosso DNA \u00e9 t\u00e3o antiga que estava presente at\u00e9 mesmo no genoma dos neandertais, al\u00e9m de alguns ancestrais do Homo sapiens. Ocorre que o seu prop\u00f3sito original era ajudar o corpo a combater pat\u00f3genos externos. Afinal, antes da inven\u00e7\u00e3o dos antibi\u00f3ticos, poder acionar rapidamente uma rea\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria amplificada por meio do ETS2 era extremamente \u00fatil.<br \/>\n&#8220;Nas primeiras duas horas depois de observar a bact\u00e9ria, ele aumenta a rea\u00e7\u00e3o dos seus macr\u00f3fagos&#8221;, segundo Lee. Por isso, o bloqueio completo do ETS2 poderia deixar os pacientes com doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal vulner\u00e1veis a infec\u00e7\u00f5es futuras. Mas Lee afirma que, quando sua atividade \u00e9 reduzida em 25% a 50%, ele parece ser capaz de oferecer um profundo efeito anti-inflamat\u00f3rio, sem o risco de deixar o paciente excessivamente imunossuprimido. Esta teoria ainda precisa ser verificada em estudos cl\u00ednicos, mas os pesquisadores demonstraram que os inibidores de MEK \u2014 uma classe de subst\u00e2ncias de combate ao c\u00e2ncer que podem amortecer a sinaliza\u00e7\u00e3o de ETS2 \u2014 s\u00e3o capazes de reduzir inflama\u00e7\u00f5es n\u00e3o apenas em macr\u00f3fagos, mas tamb\u00e9m em amostras do intestino retiradas de pessoas com doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal. Aparentemente, esta descoberta representa um novo caminho rumo a uma classe totalmente inovadora de tratamentos para pacientes com doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal. &#8220;Algumas dessas subst\u00e2ncias inibidoras de MEK realmente t\u00eam efeitos colaterais e o que estamos tentando fazer agora \u00e9 torn\u00e1-las mais dirigidas e seguras&#8221;, explica Lee, &#8220;para que, para doen\u00e7as cr\u00f4nicas como a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal, possamos realmente oferecer aos pacientes um medicamento que consiga interromper o processo inflamat\u00f3rio e, por fim, fazer com que eles se sintam muito melhor.&#8221;<br \/>\nAgora, os pesquisadores de Crick voltam sua aten\u00e7\u00e3o para as outras quatro doen\u00e7as relacionadas ao deserto gen\u00e9tico chr21q22. Seu objetivo \u00e9 observar se a altera\u00e7\u00e3o da atividade de ETS2 tamb\u00e9m pode ajudar a reduzir o excesso de inflama\u00e7\u00e3o que parece conduzir esta condi\u00e7\u00e3o.<br \/>\n&#8220;Uma das condi\u00e7\u00f5es mais significativas \u00e9 uma doen\u00e7a inflamat\u00f3ria do f\u00edgado chamada colangite esclerosante prim\u00e1ria&#8221;, segundo Lee. &#8220;Trata-se de uma doen\u00e7a particularmente desagrad\u00e1vel porque pode causar parada hep\u00e1tica, fazendo com que as pessoas precisem de transplante. Ela tamb\u00e9m pode apresentar risco muito mais alto de causar c\u00e2ncer do f\u00edgado e pode aparecer em pessoas jovens.&#8221;<br \/>\n&#8220;Atualmente, n\u00e3o existe um \u00fanico medicamento que tenha demonstrado efic\u00e1cia, de forma que temos muito pouco a oferecer aos pacientes&#8221;, explica ele.<br \/>\n<strong>Do c\u00e2ncer ao l\u00fapus<\/strong><br \/>\nOs cientistas tamb\u00e9m preveem que o estudo dos desertos gen\u00e9ticos ir\u00e1 gerar informa\u00e7\u00f5es vitais para melhorar a nossa compreens\u00e3o dos diversos caminhos envolvidos no desenvolvimento de tumores.<br \/>\nComo exemplo, os pesquisadores do c\u00e2ncer destacaram um deserto gen\u00e9tico chamado 8q24.21, conhecido por contribuir para o c\u00e2ncer do colo do \u00fatero, pois o papilomav\u00edrus humano (a principal causa da doen\u00e7a) se insere naquela parte do genoma. Com isso, o v\u00edrus amplifica um gene chamado Myc, que \u00e9 um conhecido causador de c\u00e2ncer.<br \/>\nEstudos indicam que a conex\u00e3o entre o 8q24.21 e o Myc tamb\u00e9m pode participar de uma s\u00e9rie de c\u00e2nceres do ov\u00e1rio, mama, pr\u00f3stata e colorretais.<br \/>\nRichard Houlston, do Instituto de Pesquisas sobre o C\u00e2ncer de Londres, afirma que diversas variantes gen\u00e9ticas identificadas como colaboradoras para o risco gen\u00e9tico de muitos tipos comuns de c\u00e2ncer foram encontradas em desertos gen\u00e9ticos. E o conhecimento desses genes alvo ir\u00e1 fornecer oportunidades de descoberta de medicamentos e preven\u00e7\u00e3o do c\u00e2ncer.<br \/>\nMas Houlston destaca que \u00e9 mais dif\u00edcil traduzir este conhecimento em novos produtos terap\u00eauticos para o c\u00e2ncer do que para a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal, pois os tumores n\u00e3o s\u00e3o alvos est\u00e1ticos \u2014 eles evoluem continuamente ao longo do tempo.<br \/>\n&#8220;Este \u00e9 o desafio&#8221;, segundo ele, &#8220;pois, no caso da doen\u00e7a de Crohn e outras condi\u00e7\u00f5es intestinais, n\u00e3o h\u00e1 evolu\u00e7\u00e3o.&#8221;<br \/>\nJames Lee \u00e9 otimista. Ele acredita que o trabalho do Instituto Crick sobre a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal ir\u00e1 fornecer um modelo para que os pesquisadores possam encontrar novas formas de entender os caminhos envolvidos em todos os tipos de doen\u00e7as autoimunes e inflamat\u00f3rias.<br \/>\nOs cientistas do instituto agora investigam outros desertos gen\u00e9ticos associados a condi\u00e7\u00f5es como l\u00fapus, uma doen\u00e7a que faz com que o sistema imunol\u00f3gico lesione os tecidos do corpo, gerando sintomas como cansa\u00e7o e erup\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas.<br \/>\nOutros centros de pesquisa em todo o mundo, como a Universidade da Basileia, na Su\u00ed\u00e7a, tamb\u00e9m examinam como muta\u00e7\u00f5es heredit\u00e1rias isoladas nos desertos gen\u00e9ticos podem gerar doen\u00e7as gen\u00e9ticas raras.<br \/>\nTr\u00eas anos atr\u00e1s, cientistas da Basileia descobriram como uma dessas muta\u00e7\u00f5es pode gerar o nascimento de beb\u00eas com malforma\u00e7\u00f5es nos membros, devido aos seus efeitos reguladores sobre um gene pr\u00f3ximo.<br \/>\nLee prev\u00ea que a compreens\u00e3o do papel dos desertos gen\u00e9ticos ir\u00e1, por fim, ajudar a melhorar o processo de desenvolvimento de medicamentos, que \u00e9 notoriamente ineficiente.<br \/>\n&#8220;Elaborar novos medicamentos para essas doen\u00e7as \u00e9 terrivelmente infrut\u00edfero&#8221;, ele conta. &#8220;Apenas cerca de 10% dos medicamentos que passam por estudos cl\u00ednicos chegam a ser finalmente aprovados, de forma que 90% deles fracassam porque n\u00e3o melhoram as condi\u00e7\u00f5es das pessoas.&#8221;<br \/>\n&#8220;Mas, se voc\u00ea souber que a sua medica\u00e7\u00e3o em desenvolvimento, na verdade, est\u00e1 seguindo um caminho sustentado pela gen\u00e9tica, a possibilidade de que ela seja realmente aprovada \u00e9, pelo menos, de tr\u00eas a cinco vezes maior.&#8221; (Fonte: BBC Future)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Desde que o Projeto Genoma Humano foi considerado completo, em 2003, os cientistas tentam indicar novas regi\u00f5es, entre os tr\u00eas bilh\u00f5es de letras do nosso c\u00f3digo gen\u00e9tico, que possam desempenhar pap\u00e9is importantes em uma s\u00e9rie de doen\u00e7as. 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